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特性

一次一个RNA链攻击大流行先驱生物化学家Lynne Maquat帮助开创了以rna为基础的治疗学时代, 这是对抗冠状病毒的关键防御手段.由林赛Valich
RNA研究先驱林恩·玛卡特的照片获奖研究:两种基于RNA的COVID-19疫苗的开发,突出了RNA生物学改善人类生活的潜力. 40年来,Maquat一直被认为是RNA生物学的先驱. (来源:体育外围Matt Wittmeyer)

美国食品和药物管理局批准辉瑞/生物技术公司COVID-19疫苗紧急使用授权, 疫苗创造了历史, 不仅因为它在临床试验中预防COVID-19的有效性高, 还因为这是FDA批准的第一个基于RNA技术的人体疫苗.

传统的流感疫苗注射灭活的病毒蛋白质,称为抗原. 抗原刺激身体的免疫系统识别特定的病毒并产生抗体, 希望这些抗体能够对抗未来的病毒感染.

RNA-based疫苗, 然而, 不引入抗原而是注入短序列的合成信使RNA, 为细胞提供制造病毒抗原的指令.

世界才刚刚开始更加关注核糖核酸(RNA)在疾病治疗中的重要性. 这在一定程度上要归功于琳恩·玛卡特的研究, 体育外围RNA生物学中心主任, 已经研究了几十年了.

Maquat, J. 洛厄尔·奥比森杰出校友生物化学和生物物理学教授,罗切斯特肿瘤学和儿科教授, 是最早一批意识到RNA在人类健康和疾病中扮演重要角色的科学家之一吗. 她说,她“从未质疑”RNA是否重要:“每次我看东西的时候, 它似乎变成了RNA.”

帮助女性在STEM领域取得进步

琳恩·玛卡特上四年级的时候, 她的老师告诉她的母亲,她认为Maquat不是“上大学的材料”.”

“老师叫我的时候,我在课堂上一声不吭,因为我害怕她,”Maquat说, J. 洛厄尔·奥比森杰出服务校友生物化学和生物物理学教授,以及体育外围平台RNA生物学中心的创始主任. 我经常把这个故事讲体育外围平台高中生听,提醒他们永远不要让别人定义自己或阻碍自己.”

Maquat克服了她的羞怯,成为家里第一个上大学的人, 最终获得了威斯康星大学麦迪逊分校的生物化学博士学位.

现在她是世界上顶尖的RNA研究人员之一.

除了她的研究, Maquat一直致力于帮助女性克服科学职业生涯中的障碍. In 2003, 她在体育外围平台建立了女性科学研究生项目,提供指导和个人和职业发展,鼓励更多女性进入STEM领域.

“当我在大学和研究生院的时候,很少有女性科学家,很多男性科学家认为女性不属于这个领域,”Maquat说. “幸运的是, 我遇到很多特别支持我的人, 包括一些非常成功的女科学家,她们刚开始的时候比我还要艰难.”

2021年获得沃尔夫医学奖之后, 她还获得了其他几项重要荣誉, 包括洛克菲勒大学2018年的威利生物医学科学奖, 2017年范德比尔特生物医学科学奖, 2015年获得加拿大盖尔德纳国际奖, 并于2017年入选美国国家医学院,于2011年入选美国国家科学院.

今年, 随着有史以来第一批基于RNA的疫苗产生了如此深远的影响——有望结束使世界陷入停滞一年多的大流行,maquat对RNA找到了聚光灯下的时间感到振奋.

而这只是个开始:“RNA疫苗的开发对治疗传染病的未来是一个巨大的福音,”她说.

“RNA生物学的基本发现”

Maquat在布法罗罗斯威尔帕克癌症研究所人类遗传学部门工作了18年后,于2000年加入了医疗中心. 她花了40年的职业生涯研究信使RNA (mRNA), RNA分子接受DNA的遗传指令,并产生在我们细胞内执行功能的蛋白质. 她的研究为囊性纤维化等遗传疾病的药物治疗开发做出了贡献,并可能有助于开发COVID-19的先进治疗和疗法.

在大流行期间,随着多种COVID-19疫苗的开发和批准——包括Moderna和辉瑞/生物技术公司(Pfizer/ biotech)开发的疫苗——信使RNA在身体中使用RNA作为载体来产生对抗疾病的抗原,信使RNA有了新的希望.

今年, 玛卡特因其“在RNA生物学方面的基本发现,有可能改善人类生活”而被授予2021年以色列沃尔夫医学奖.这个备受赞誉的国际奖项是颁发体育外围平台来自世界各地的杰出科学家,表彰他们为人类做出的贡献.

在她的职业生涯中,她破译了RNA的许多作用, Maquat因发现非感觉介导的mRNA衰变而闻名于世界, 或国家导弹防御. 人体主要的监控系统之一, NMD是一种质量控制机制,它去除可能导致基因表达错误的有缺陷的信使RNA分子, 因此, 疾病. 根据沃尔夫奖委员会的说法, 她的工作“进一步加深了我们对人类疾病的分子基础的理解,并提供了有价值的信息,帮助医生通过治疗针对每个个体患者的疾病突变来实施‘个性化’或‘精准’医疗。.”

“Lynne Maquat是真核基因表达的一个重要方面——无意义介导的mRNA衰变——的真正先驱,这对医学意义极其重要,琼·斯泰茨说, 耶鲁大学分子生物物理学和生物化学的斯特林教授, 谁与Maquat分享了2021年狼医学奖. “了解这一分子机制为开发杜氏肌营养不良等疾病的治疗方法提供了基础. Maquat的韧性, 创造力, 以及在这个具有挑战性领域的洞察力, 以及她出色的培训和服务记录, 对RNA研究领域产生了巨大影响.”

主要的监视系统

作为康涅狄格大学的生物学本科生, Maquat上了一门细胞生物学课程,在那里她第一次学习了蛋白质合成.

“我觉得这太酷了,”Maquat在最近的一次采访中告诉沃尔夫奖委员会. 在她的细胞生物学教授的实验室工作, 作为威斯康星大学麦迪逊分校的一名研究生,她研究了信使RNA,并继续这项工作——研究细菌中的信使RNA, 她在那里获得了生物化学博士学位.

“我继续在人类疾病的背景下研究信使RNA,并能够证明,人类疾病可能是由于DNA突变导致信使RNA前体的错误处理或不稳定的信使RNA,”她说.

In 1980, 她前往耶路撒冷的哈大沙医院(Hadassah Hospital),提取并开始处理患有严重的遗传性血液疾病——严重地中海贫血(thalassemia major)的儿童的骨髓样本. 这种疾病患者的骨髓不能产生球蛋白, 哪些是红细胞携氧功能所必需的. Maquat想找出原因.

我们细胞细胞核中的DNA就像一本遗传指导手册, 而RNA则是将遗传指令付诸行动的载体:DNA中的遗传指令被转录成信使RNA的前体,然后再被加工成信使RNA, 这反过来又, 将指令传递体育外围平台核糖体. 从那里, 核糖体将信息转化为蛋白质, 它们在全身发挥作用.

正常情况下, 一旦RNA的指令被核糖体从头到尾读取, 一个停止信号似乎表明所有的信息已经被翻译成完整的长度, 功能的蛋白质. 疾病是基因表达出错, 基因表达的一个常见缺陷是早期“停止”信号的引入, 阻止指令被完全读取.

类似于烤蛋糕,但只完成了食谱的一半, 早期的停止信号可能会导致不希望的结果:蛋白质可能根本不会产生, 或者会产生一个截短的蛋白质, 这两种都能引起疾病.

Maquat帮助揭示了基因表达背后最重要的机制之一:质量控制, 或者被称为“无意义介导的mRNA衰变”.她的研究记录了NMD是如何作为一个监测系统来检测和摧毁含有错误指令副本的信使rna的. 通过消除潜在有毒的截短蛋白质的产生, NMD可以作为细胞武器对抗疾病.

她1981年的突破性手稿发表在杂志上 细胞, 记录了她对地中海贫血的研究,是第一个揭示NMD在人类细胞中作用的手稿. 这篇论文开辟了一个全新的研究领域,即如何监控和调控mrna.

新型冠状病毒治疗的载体

在她的职业生涯, Maquat已经发现了NMD在减少人类基因组中不需要的突变表达方面发挥作用的规律. 这项研究对于更好地了解和抗击COVID-19至关重要.

和许多其他病毒一样, SARS-CoV-2是一种RNA病毒, 这意味着SARS-CoV-2的遗传物质是编码在RNA中的. 病毒的特征导致人体的蛋白质合成机制将病毒的RNA误认为是我们自身DNA产生的RNA.

研究人员发现,与新冠病毒基因组相似的病毒,通过RNA结构或产生阻止NMD分解病毒RNA的蛋白质,逃避NMD.

“SARS-CoV-2复制其RNA基因组的效率远远高于其他致病性人类病毒,”Maquat说. “Maybe there is a connection there with evading NMD; time will tell.”

与此同时, 她说, “RNA治疗很可能是未来相对较新的RNA病毒和其他新兴疾病的一股浪潮.”

RNA-based疫苗, 例如, 是有益的,因为它们会注射信使rna来指导我们的细胞自身产生抗原分子, 然后刺激抗体蛋白的产生来对抗疾病. 基于rna的疫苗与传统疫苗相比还有其他优势:它们无需与真正的病毒一起工作,而且比传统疫苗开发起来更快, 尽管“没有人应该认为疫苗的开发过程是简单的,”Maquat说.

流行病学家现在知道,新的传染性病原体即将出现, 鉴于国际旅行的增加, 包括来往于人和动物有密切接触的地方. 特别是蝙蝠是病毒的宿主. 许多蝙蝠物种能够在病毒感染下生存而不受不良影响, 考虑到蝙蝠不同寻常的生理机能. 如果这种蝙蝠病毒发生变异,从而能够感染人类, 然而, 会有新的疾病.

Maquat说:“这只是一个何时会再次发生的问题,以及病毒会是什么。. “我们希望,我们将准备好并有能力开发针对这些新病毒的疫苗,利用已经到位的COVID-19新管道.”

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